Quella dei Simpson è una vita basata sul lifestyle della famiglia statunitense media.

* Homer Simpson (Homer Jay Simpson) è un pigro, ottuso, stupido, inetto, irresponsabile e incompetente ispettore di sicurezza nel settore 7G della Centrale Nucleare di Springfield; all'apparenza senza sentimenti, adora strafogarsi di cibo e birra scadente.

* Marge Simpson (Marjorie Bouvier - Simpson) è per la maggior parte della serie il ritratto della tipica madre e casalinga statunitense: molto protettiva nei confronti dei figli, è dotata di una spiccata "moralità".

* Bart Simpson (Bartholomew Jojo Simpson) è un bambino di dieci anni furbo e insofferente alle regole: ama lo skateboard, gli animali e adora la Tv, infatti non si perde una sola puntata del cartone animato splatter "Grattachecca e Fichetto". La sua attività preferita è combinare scherzi insieme al suo amico Milhouse Van Houten, soprattutto ai danni del barista Boe Szyslak e del preside della sua scuola, Seymour Skinner.

* Lisa Simpson (Elisabeth Marie Simpson) è una bambina di otto anni, vegetariana, "intellettuale" e anticonformista che si ritrova spesso coinvolta nell'attivismo progressista. La sua aspirazione è di diventare presidentessa degli Stati Uniti e la sua passione è suonare il sassofono.

* Maggie Simpson (Margaret Simpson) è una neonata (ha un anno di età) la cui unica attività è succhiare un ciuccio. Non riesce a camminare, ed ogni volta che ci prova cade in avanti;spesso viene dimenticata davanti al piccolo schermo. Tranne estemporanee eccezioni, non si è mai sentita la sua voce, né da bimba né nelle puntate non canoniche in cui appare adulta. Maggie molte volte si rivela una neonata piena di intelletto ed anche molto astuta, con un buon senso di responsabilità.

La famiglia ha anche due animali:

* Piccolo aiutante di Babbo Natale, un cane;
* Palla di neve II, un gatto.

Nonostante il fatto che passino gli anni e in vari episodi siano stati trattati compleanni, i personaggi della serie non invecchiano. Pochi sono i morti durante la serie, e ciò è avvenuto tanto in circostanze tragicomiche,[19] quanto più semplicemente in occasione di una grave malattia. Altri personaggi sono stati invece soggetti a delle "resurrezioni", come Hans Uomo Talpa e Marvin Monroe.

Altri co-protagonisti dello show, invece, non sono più comparsi nel corso degli anni, generalmente a causa della morte del doppiatore originale: l'esempio più famoso è rappresentato dai personaggi di Troy McClure e Lionel Hutz, ritirati dopo la morte di Phil Hartman